Νόσος Parkinson

Τι είναι η νόσος Parkinson;

Η ιδιοπαθής νόσος Parkinson αποτελεί την πιο συχνή και πιο γνωστή μορφή «παρκινσονισμού». Παρκινσονισμός ονομάζεται το νευρολογικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από το συνδυασμό έξι συγκεκριμένων κινητικών κλινικών χαρακτηριστικών:

α) τρόμος ηρεμίας
β) βραδυκινησία
γ) δυσκαμψία
δ) απώλεια διορθωτικών αντανακλαστικών
ε) κάμψη κορμού και
στ) φαινόμενα «παγώματος», όταν τα κάτω άκρα του ασθενούς περιγράφονται από τον ίδιο παροδικά «κολλημένα στο έδαφος».

Προκειμένου να τεθεί η διάγνωση του παρκινσονισμού δεν είναι απαραίτητη η εμφάνιση των προαναφερθέντων χαρακτηριστικών στο σύνολό τους, αρκεί να υπάρχουν δύο, εκ των οποίων το ένα είναι απαραίτητα ο τρόμος ηρεμίας ή η βραδυκινησία. Τα αίτια του παρκινσονισμού διακρίνονται στις ακόλουθες τέσσερεις κατηγορίες:

pinakas

Τρία στοιχεία που δηλώνουν ότι ο ασθενής είναι πλέον πιθανό να πάσχει από τη νόσο Parkinson παρά από άλλη αιτία παρκινσονισμού είναι:

α) η ασύμμετρη κατανομή της συμπτωματολογίας στο ένα ήμισυ του σώματος κατά την έναρξη της νόσου
β) η παρουσία τρόμου ηρεμίας (συνήθως απουσιάζει στα Parkinsonism-plus syndromes)
γ) καλή κλινική απάντηση στη  χορήγηση l-dopa.

Η συμπτωματολογία της νόσου συνήθως ξεκινά χωρίς να γίνεται αντιληπτή από τον ασθενή και εμφανίζει προοδευτική επιδείνωση. Ο τρόμος ηρεμίας, καθώς είναι ένα ιδιαίτερα εμφανές σύμπτωμα, είναι το πρώτο που αναγνωρίζεται από τον ασθενή ή τους οικείους του, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις εμφανίζεται αρχικά βραδυκινησία και μπορεί να μην εμφανισθεί ποτέ τρόμος ηρεμίας. Η βραδυκινησία αναφέρεται σε καθυστέρηση στη γραφή και σμίκρυνση του γραφικού χαρακτήρα, ελαττωμένο εύρος της συνεργικής κίνησης του προσβεβλημένου άνω άκρου κατά τη βάδιση, περιορισμένο δρασκελισμό του προσβεβλημένου κάτω άκρου, ανέκφραστο προσωπείο και ελαττωμένη ένταση της ομιλίας. Ο τρόμος ηρεμίας αρχικά είναι διαλείπων και εμφανίζεται μόνο κατά τη διάρκεια συναισθηματικής φόρτισης. Προοδευτικά εμφανίζεται σταθερά και επιδεινώνεται σε ένταση σε συγκινησιακά φορτισμένες καταστάσεις.

Η επιδείνωση της κλινικής εικόνας, ειδικά εάν ο ασθενής δεν λάβει την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή, έχει ως συνέπεια τον περιορισμό της κινητικότητάς του και τον κίνδυνο πτώσης. Τα πρώιμα συμπτώματα της νόσου (τρόμος ηρεμίας, βραδυκινησία, δυσκαμψία) σχετίζονται με την προοδευτική απώλεια ντοπαμίνης στη μελαινοραβδωτή οδό και συνήθως περιορίζονται με τη χορήγηση l-dopa ή ντοπαμινεργικών αγωνιστών. Καθώς η νόσος εξελίσσεται εμφανίζονται συμπτώματα που δεν αποκαθίστανται από την αγωγή που ακολουθείται, όπως η απώλεια διορθωτικών αντανακλαστικών, η κάμψη κορμού και τα φαινόμενα «παγώματος», ενώ επιπρόσθετα και η βραδυκινησία καθίσταται ανθεκτική.

Εκτός από την κινητικής φύσεως συμπτωματολογία της νόσου πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν ποικίλα συμπτώματα που χαρακτηρίζονται ως μη κινητικά και αναφέρονται σε εύκολη κόπωση, κατάθλιψη, διαταραχές ύπνου, δυσκοιλιότητα, διαταραχές του αυτόνομου νευρικού συστήματος (διαταραχές της κύστεως, σεξουαλικές και γαστρεντερικές δυσλειτουργίες) και αισθητηριακές διαταραχές, όπως εντοπισμένο άλγος, αιμωδίες και αίσθημα καύσου στα πάσχοντα άκρα. Συμπεριφορικές διαταραχές εμφανίζονται συχνά και περιλαμβάνουν μεταβολές της διάθεσης, απάθεια και έλλειψη ενδιαφέροντος, βραδύτητα στη σκέψη και νοητική έκπτωση που μπορεί να εξελιχθεί σε άνοια.
grammi

Σε ποια ηλικία εμφανίζεται η νόσος Parkinson;

Οι ασθενείς εμφανίζουν τη νόσο σε ηλικία 40 έως 70 ετών με ιδιαίτερα αυξημένη συχνότητα μετά την έκτη δεκαετία, ενώ σε ορισμένες σειρές  ασθενών υπάρχει μικρή υπεροχή του ανδρικού πληθυσμού με πιθανή νευροπροστατευτική δράση των οιστρογόνων. Η νόσος μπορεί να εμφανιστεί βέβαια και σε πιο νεαρή ηλικία κάτω των 40 ετών (νεανικός παρκινσονισμός).  Η συχνότητα της νόσου στις βιομηχανικές χώρες υπολογίζεται στο 0,3% του γενικού πληθυσμού και στο 1% για άτομα άνω των 60 ετών. Από το πλήθος των δημογραφικών στοιχείων που υπάρχουν για τις ευρωπαϊκές χώρες ο επιπολασμός (συχνότητα) για το σύνολο του πληθυσμού κυμαίνεται μεταξύ 65,6 και 320 ασθενείς ανά 100.000 άτομα, ενώ η ετήσια επίπτωση (αριθμός νέων περιστατικών) μεταξύ 4,9 και 26 ασθενείς ανά 100.000 άτομα, ανάλογα με τη χώρα και την έρευνα από την οποία προήλθαν τα στοιχεία. Αντίστοιχα για πληθυσμούς με ηλικία μεγαλύτερη από τα 55 έτη ο επιπολασμός κυμαίνεται μεταξύ 713 και 1500 ασθενών ανά 100.000 άτομα και η ετήσια επίπτωση μεταξύ 186,8 και 346 ανά 100.000 άτομα. Υπάρχουν αναφορές για υπεροχή της νόσου στη λευκή φυλή έναντι της μαύρης και των ατόμων ασιατικής καταγωγής, αν και πιθανόν να προέκυψε από μεθοδολογικές διαφοροποιήσεις στη συλλογή στοιχείων από τις διάφορες εθνότητες.
grammi

Σε ποιες περιοχές του εγκεφάλου υπάρχουν βλάβες στη νόσο Parkinson;

Στη νόσο Parkinson οι ανατομικές θέσεις που παρατηρούνται οι κύριες βλάβες εντοπίζονται στα βασικά γάγγλια και ιδίως στη μέλαινα ουσία. Στα βασικά γάγγλια περιλαμβάνονται ο κερκοφόρος και ο φακοειδής πυρήνας, που αποτελούν το ραβδωτό σώμα (corpus striatum), καθώς και η μέλαινα ουσία (Substantia Nigra) και ο υποθαλάμιος πυρήνας του Luys (corpus luysi, Subthalamic Nucleus-STN). O φακοειδής πυρήνας διακρίνεται στο κέλυφος και την ωχρά σφαίρα, η οποία με τη σειρά της έχει ένα εξωτερικό τμήμα (Globus Pallidus external segment-GPe), ένα εσωτερικό τμήμα (Globus Pallidus internal segment-GPi) και μία περιοχή γνωστή ως κοιλιακή μοίρα της ωχράς σφαίρας. Η μέλαινα ουσία αποτελείται από τη συμπαγή μοίρα (substantia nigra pars compacta-SNc) που είναι πλούσια σε ντοπαμίνη και τη μη ντοπαμινεργική δικτυωτή μοίρα (substantia nigra pars reticulata-SNr). Το  νευρωνικό μοντέλο των βασικών γαγγλίων είναι εξαιρετικά σύνθετο και βασίζεται σε ανατομικές συνδέσεις μεταξύ των τμημάτων που το απαρτίζουν.

Η νόσος Parkinson χαρακτηρίζεται από την προοδευτική εκφύλιση ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας ουσίας με την εμφάνιση εωσινόφιλων κυτταροπλασματικών εγκλείστων που ονομάζονται σωμάτια του Lewy (Lewy Bodies, LBs) και μείωση των επιπέδων ντοπαμίνης

parkinson

Ο σχηματισμός των σωματίων Lewy και των νευριτών Lewy πρωτοεμφανίζεται σε συγκεκριμένες ανατομικές θέσεις και εξελίσσεται με συγκεκριμένη τοπογραφική ακολουθία σύμφωνα με νεώτερες έρευνες αναφορικά με τη σταδιοποίηση της νόσου. Στα προσυμπτωματικά στάδια 1-2 αναφέρεται εμφάνιση σωματίων στον προμήκη μυελό, τη γέφυρα, την καλύπτρα των εγκεφαλικών σκελών, τον οσφρητικό βολβό και τον πρόσθιο οσφρητικό πυρήνα. Ο ραχιαίος κινητικός πυρήνας του πνευμονογαστρικού νεύρου που συνδέεται με τους μεταγαγγλιακούς νευρώνες του εντερικού πλέγματος των Meissner και Auerbach έχει ήδη προσβληθεί στο στάδιο 1. Κλινικά ο ασθενής μπορεί να εμφανίσει διαταραχές στη διάθεση (καταθλιπτική συνδρομή), τον ύπνο (ανήσυχο ύπνο με έντονη κινητικότητα των άκρων, παραμιλητό), ανοσμία και δυσκοιλιότητα. Στα στάδια 3-4 προσβάλλεται η μέλαινα ουσία και άλλοι πυρήνες του εγκεφάλου με αρχικά ήπιες και προοδευτικά βαρύτερες βλάβες. Σε αυτά τα στάδια ο ασθενής καθίσταται συμπτωματικός και είναι δυνατή η κλινική διάγνωση της νόσου με βάση τα κινητικά συμπτώματα που ήδη αναφέρθηκαν. Στα τελικά στάδια 5-6 οι βλάβες έχουν επεκταθεί και στο νεοφλοιό με εμφάνιση ποικίλων κλινικών εκδηλώσεων χαρακτηριστικών της νόσου που αφορούν τις ανώτερες λειτουργίες (πχ εμφάνιση ανοϊκής διαταραχής).
grammi

Τι προκαλεί τη νόσο Parkinson;

parkinsonΤα τελευταία χρόνια η εκτεταμένη έρευνα σχετικά με την παθογένεια της νόσου έδωσε σημαντικές πληροφορίες ειδικά στις περιπτώσεις που υπάρχει γενετικό υπόβαθρο για την εκδήλωση της νόσου. Η ακριβής αιτιολογία της σποραδικής μορφής, που αποτελεί και την κυρίαρχη μορφή της νόσου, παραμένει βέβαια άγνωστη, ενώ δεν είναι δυνατό να προσδιοριστεί το ποσοστό συμμετοχής των περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων.

Σήμερα είναι αποδεκτό ότι ένα πλήθος μηχανισμών εμπλέκονται στη παθογένεια της νόσου, όπως η παραγωγή ελεύθερων ριζών και το οξειδωτικό stress, η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και διάφοροι τοξικοί και φλεγμονώδεις παράγοντες, οι οποίοι οδηγούν στην απόπτωση των νευρικών κυττάρων.

Ενδιαφέροντα αποτελέσματα προέκυψαν από έρευνες σχετικές με τη χρήση εντομοκτόνων, παρασιτοκτόνων, από την έκθεση σε βαρέα μέταλλα και μαγγάνιο. Παρατηρείται αυξημένη συχνότητα της νόσου σε βιομηχανοποιημένες χώρες και σε αγροτική διαμονή, χωρίς ωστόσο να μπορεί να κατηγορηθεί με σαφήνεια κάποιος από τους προαναφερθέντες παράγοντες.

Αν και η νόσος Parkinson εμφανίζεται κυρίως με τη σποραδική μορφή της, στο 10-15% έχει διαγνωσθεί κάποια γενετική αιτιολογία της νόσου και έχουν βρεθεί υπεύθυνα γονίδια για την πρόκληση. Η πρώτη μετάλλαξη στο γονίδιο της α-συνουκλεΐνης περιγράφηκε σε μία ιταλοαμερικανική και σε τρεις ελληνικές οικογένειες.
grammi

Υπάρχει θεραπεία της νόσου Parkinson;

Η θεραπευτική προσέγγιση της νόσου αποβλέπει κυρίως στη βελτίωση της συμπτωματολογίας της, καθώς μέχρι σήμερα δεν έχει διαπιστωθεί κάποια ουσία με νευροπροστατευτική δράση, προκειμένου να επιβραδυνθεί ή και να αναστραφεί η εκφυλιστική διεργασία.

Η συμπτωματική θεραπεία της νόσου κατευθύνεται στα εξής τρία επίπεδα:

Α.
Φαρμακευτική αντιμετώπιση
Αυξημένη σύνθεση ντοπαμίνης (l-dopa)
Αυξημένη απελευθέρωση ντοπαμίνης (αμανταδίνη)
Αναστολή καταβολισμού ντοπαμίνης (αναστολείς ΜΑΟ-Β και COMT)
Ντοπαμινεργικοί αγωνιστές (εργοτινικοί: βρωμοκρυπτίνη, λυσουρίδη, περγολίδη, καμπεργολίνη και μη εργοτινικοί: ροπινορόλη, ροτιγοτίνη, πραμιπεξόλη, πιριβεδέλη και απομορφίνη)

Β.
Νευροχειρουργική παρέμβαση

Γ.
Φυσικοθεραπεία

parkinson

Η l-dopa παραμένει το πλέον αποτελεσματικό φάρμακο για τον περιορισμό της συμπτωματολογίας της νόσου. Η βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών είναι εντυπωσιακή και μάλιστα η καλή απάντηση στην l-dopa αποτελεί ένα από τα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου Parkinson. Ο περιορισμένος χρόνος ημίσειας ζωής (1-1.5h) είναι αποτέλεσμα του ταχέος μεταβολισμού της στην περιφέρεια από την αποκαρβοξυλάση της ντοπαμίνης και την κατεχολ-O-μεθυλο-τρανσφεράση (COMT) σε ντοπαμίνη, έτσι ώστε μόλις το 5% της χορηγούμενης δόσης φτάνει στον εγκέφαλο.

Για να αυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητά της συγχορηγείται με έναν αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης της ντοπαμίνης, όπως είναι η βενζεραζίδη (Madopar) ή η καρβιντόπα (Sinemet). Για την επίτευξη καλύτερου θεραπευτικού αποτελέσματος έχει προταθεί η διατήρηση σταθερών επιπέδων ντοπαμίνης με περιορισμό των μεσοδιαστημάτων μεταξύ των δόσεων, τη χορήγηση σκευασμάτων βραδείας αποδέσμευσης, την αύξηση της ημερήσιας δοσολογίας ή και την εφαρμογή αντλίας ύστερα από γαστροστομία, χωρίς ωστόσο απόλυτο έλεγχο των συμπτωμάτων.

Μετά την πάροδο 3-5 ετών η απάντηση στην l-dopa περιορίζεται, ενώ εμφανίζονται κινητικές παρενέργειες σε ποσοστό 10% των ασθενών ανά έτος λόγω της χορήγησής της. Η πιο χαρακτηριστική παρενέργεια είναι το «wearing-off» φαινόμενο που εμφανίζεται 1-3 έτη μετά την έναρξη της θεραπείας και εμφανίζεται περίπου στο 45% των ασθενών μετά την πάροδο πενταετίας. Το κύριο γνώρισμα είναι η επανεμφάνιση ή και η επιδείνωση των παρκινσονικών συμπτωμάτων πριν τη λήψη της επόμενης προγραμματισμένης δόσης και μπορεί να συνοδεύεται από δυσκινησίες-υπερκινησίες όταν τα επίπεδα της l-dopa στο αίμα φτάνουν στην ανώτερη τιμή τους. Πιθανή είναι και η εμφάνιση ήπιων μη κινητικών παρενεργειών, όπως αλλαγές της διάθεσης, διαταραχές της συμπεριφοράς, κρίσεις πανικού και αγχώδεις διαταραχές.

Η μεταβολική οδός της COMT που έχει ως συνέπεια την αποδόμηση της l-dopa αναστέλλεται εκλεκτικά και αναστρέψιμα από την εντακαπόνη (Comtan). Έχοντας παρόμοιες φαρμακοκινητικές ιδιότητες με την l-dopa είναι δυνατή η συγχορήγησή της ακόμα και στο ίδιο δισκίο αυξάνοντας κατά 85% το χρόνο ημίσειας ζωής της l-dopa, έτσι ώστε να προσλαμβάνεται από τον εγκέφαλο το μεγαλύτερο δυνατό ποσοστό από τη χορηγούμενη δόση της (Stalevo). Η εντακαπόνη σε αντίθεση με έναν άλλο αναστολέα της COMT, την τολκαπόνη, που είχε χρησιμοποιηθεί στερείται ηπατοτοξικότητας.

Οι αναστολείς της ΜΑΟ-Β που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη είναι η ρασαγιλίνη και η σελεγιλίνη, καθώς αναστέλλουν το μεταβολισμό της ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια. Η ρασαγιλίνη (Azilect) είναι ένας εκλεκτικός μη αναστρέψιμος αναστολέας του ενζύμου που χορηγείται άπαξ ημερησίως στα αρχικά στάδια της νόσου. Αντίστοιχα υπάρχουν ενδείξεις για ευνοϊκή δράση συγχορηγούμενη με l-dopa για τον περιορισμό των κινητικών διακυμάνσεων στα προχωρημένα στάδια της νόσου. Για τη σελεγιλίνη δεν υπάρχουν τεκμηριωμένες ενδείξεις για ανάλογο όφελος, ενώ υπήρξαν και σειρές ασθενών όπου γίνεται λόγος για αυξημένη θνητότητα.

Οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές δρουν απευθείας στους μετασυναπτικούς ντοπαμινεργικούς υποδοχείς και διαφέρουν ως προς τη συγγένειά τους με τους υποδοχείς, αλλά και το χρόνο ημίσειας ζωής τους. Είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί στα αρχικά στάδια της νόσου και είναι χαρακτηριστικό ότι πολλοί ασθενείς παραμένουν σε μονοθεραπεία με ροπινιρόλη (Requip) και πραμιπεξόλη (Mirapexin) ακόμα και για μία πενταετία. Επιπλέον υπήρξαν μελέτες που υποστηρίζουν ενίσχυση θεραπευτικού αποτελέσματος στα προχωρημένα στάδια με συγχορήγηση l-dopa, αλλά και μειωμένη εμφάνιση δυσκινησιών, εάν είχαν λάβει αγωνιστή και καθυστέρησαν την έναρξη της l-dopa. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η υποδόρια χορήγηση απομορφίνης για να αντιμετωπίσει ο ασθενής ένα επεισόδιο παγώματος και η πρόσφατη διαδερμική χορήγηση ροτιγοτίνης (Neupro).

Tέλος η αμανταδίνη (Symmetrel) διεγείροντας την περαιτέρω απελευθέρωση ντοπαμίνης από τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες βελτιώνει τα συμπτώματα της νόσου είτε ως μονοθεραπεία είτε συγχορηγούμενη με l-dopa.

parkinson

Η επιτυχημένη αντιμετώπιση της νόσου του Parkinson με τη φαρμακευτική χορήγηση της l-dopa είχε ως συνέπεια την εγκατάλειψη συγκεκριμένων χειρουργικών τεχνικών που είχαν προταθεί κατά το παρελθόν. Αυτές αφορούσαν την πρόκληση οργανικής βλάβης (lesioning) στην ωχρά σφαίρα, τον κοιλιακό διάμεσο πυρήνα του θαλάμου και το υποθαλάμιο σώμα του Luys αντίθετα από την πλευρά του σώματος που προσβλήθηκε κατά την έναρξη της νόσου. Τις δύο τελευταίες δεκαετίες ανάλογες χειρουργικές επεμβάσεις έχουν εξελιχθεί με νέες νευροχειρουργικές τεχνικές και ειδικότερα την εμφύτευση ηλεκτροδίων που διεγείρουν με ηλεκτρικό ρεύμα συγκεκριμένες ανατομικές θέσεις του εγκεφάλου (Deep Brain Stimulation – DBS). Η διέγερση των εν τω βάθει εγκεφαλικών δομών με ηλεκτρικό ρεύμα αναφέρεται σε επέμβαση κυρίως στο οπίσθιο  και μέσο τμήμα του πυρήνα του υποθαλάμου ή την ωχρά σφαίρα υπό ακριβή στερεοτακτικό έλεγχο. Με αυτή την τεχνική επιτυγχάνεται αντικειμενικά ύφεση της συμπτωματολογίας της νόσου, ενώ στους περισσότερους ασθενείς υπάρχει βελτιωμένη ανταπόκριση στη φαρμακευτική αντιμετώπιση με l-dopa – καθώς η χορήγησή της συνεχίζει να κρίνεται αναγκαία - και περιορισμός των φαρμακευτικών δυσκινησιών.

Η τεχνική της εφαρμογής ηλεκτρικής διέγερσης υψηλής συχνότητας μέσω ηλεκτροδίων έχει σαφώς καλύτερα αποτελέσματα και χρησιμοποιείται πλέον κατ’αποκλειστικότητα έναντι των άλλων χειρουργικών τεχνικών για την αντιμετώπιση της νόσου του Parkinson.

Όσον αφορά στη φυσική άσκηση των ασθενών κρίνεται αναγκαίο ένα ειδικά προσαρμοσμένο πρόγραμμα με ασκήσεις διάτασης και ενδυνάμωσης με οδηγίες για ασφαλή αλλαγή θέσης, βελτίωση βαδίσματος, πρόληψη πτώσεων και τροποποίηση του περιβάλλοντος.
grammi